Por: Dr. Andrés Gómez De León. Universidad Autónoma de Nuevo León. Facultad de Medicina y Hospital Unviersitario Dr. José Eleuterio González. Servicio de Hematología.
Hematología.mx.- La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es un tipo de cáncer hematológico que afecta mayormente a niños, aunque también se manifiesta en la población adulta. Es el cáncer pediátrico más frecuente, con una incidencia de hasta 80% en esta población y es la segunda causa más común de muerte en niños menores de 15 años. Esta enfermedad es más común en personas de ascendencia hispana que residen en Estados Unidos en comparación con otros grupos étnicos. Consecuentemente, se considera que, en mexicanos, y en Latinoamérica en general, es una enfermedad de mayor incidencia que en otros países. Se han encontrado diferentes polimorfismos en genes de susceptiblidad a leucemia que pueden explicar parcialmente este hecho. En adultos, la LLA representa una enfermedad de similar prevalencia a la Leucemia Mieloblástica en nuestra región, en contraste con países de altos ingresos, donde esta última supera por mucho a la LLA, posiblemente en gran medida debido a las diferencias en la pirámide poblacional.
La LLA se caracteriza por una proliferación aberrante de linfoblastos en el trasfondo de expansión clonal, diferenciación anormal y disminución de la apoptosis debido a mutaciones genéticas adquiridas, con la posibilidad de infiltración en múltiples órganos y sistemas. De acuerdo con su linaje celular, pueden clasificarse en LLA de células B y T. Los síntomas pueden manifestarse poco tiempo antes del diagnóstico definitivo, y suele presentarse con síndrome anémico, trombocitopenia y sangrado de mucosas, hematomas y petequias; la neutropenia contribuye al alto riesgo para el desarrollo de infecciones. Asimsimo, se puede observar hepatomegalia, esplenomegalia, adenomegalias, fiebre, dolor óseo y articular, y síntomas neurológicos en el caso de infiltración al sistema nervioso central. El diagnóstico debe sospecharse con un cuadro clínico compatible y cualquier anormalidad en la biometría hemática, con o sin la presencia de blastos en el frotis de sangre periférica y es importante señalar que no es indispensable observar un amento en la cuenta leucocitaria para pensar en LLA o en cualquier leucemia aguda, ya que pueden presentarse con una cuenta normal o disminuida de leucocitos.
¿Cómo se realiza el diagnóstico?
Ante la sospecha de LLA, se debe realizar un imunofenotipo por citometría de flujo para confirmar el diagnóstico. Este estudio puede ser realizado en sangre periférica cuando existen blastos circulantes o alternativamente en un aspirado de médula ósea. Cuando no existe este recurso, frecuentemente se realiza una biopsia de médula ósea con inmunohistoquímica. Para establecer el pronóstico, se solicita un cariotipo, así como algunas pruebas citogenéticas y moleculares adicionales como FISH o PCR que nos permiten caracterizar mejor la enfermedad, incluyendo rearreglos en KMT2A, la translocación 12;21 o la presencia el cromosoma Filadelfia t (9;22) o BCR/ABL, cuya incidencia es proporcional a la edad de los pacientes. Documentar la presencia o ausencia de esta última translocación es indispensable, ya que existen inhibidores diseñados originalmente para tratar la Leucemia Mieloide Crónica como el imatinib, dasatinib o nilotinib que son altamente eficaces para las personas con LLA y considerados como el estándar de tratamiento internacional. Por otro lado, existe un grupo de pacientes con un perfil de expresión génico similar a la LLA con cromosoma Filadelfia, pero que carecen de esta alteración genética (“LLA Ph-like”). Estos pacientes tienen mayor riesgo de recaída y peores desenlaces. Se ha demostrado que este subtipo de LLA es más frecuente en nuestra población. Por lo tanto, es de interés desarrollar técnicas prácticas y accesibles para detectar esta variante de LLA en México y Latinoamérica, las cuales actualmente no están disponibles comercialmente, siendo un área activa de investigación en la región.
¿Cómo se trata la LLA?
El tratamiento de la LLA ha evolucionado durante más de 50 años. Para las niñas y niños, la esperanza de curación supera el 95% en los países de altos ingresos. La quimioterapia combinada incluye varios fármacos activos en distintas fases que varían en su intensidad, con dosis altas de quimioterapia (inducción y consolidación) alternado con períodos de tratamiento menos intensos, pero continuos (mantenimiento), durante 2 o 3 años. Los fármacos claves en su tratamiento siguen siendo los esteroides, vincristina, L-asparaginasa, metotrexate, antraciclinas y mercaptopurina. La profilaxis para el sistema nervioso central es indispensable, y hoy en día se realiza en su mayoría con quimioterapia intratecal, logrando evitar la radiación profiláctica y sus consecuencias a largo plazo para la mayoría de las personas. Asimismo, la estratificación de riesgo basada en las alteraciones genéticas permite indicar tratamientos más intensos para pacientes con enfermedades más peligrosas, y, al contrario, menos intensos y con menores complciaciones y secuelas para los pacientes con enfermedades menos agresivas. Un punto clave en el desarrollo de esta estrategia escalonada es la determinación de la presencia de enfermedad residual después del tratamiento. Estos estudios detectan la presencia de leucemia imperceptible en la microscopía de luz, logrando observar la persistencia de 1 célula neoplásica en cientos de miles o millones de células sanas en la médula ósea y se puede realizar por citometría de flujo o diversas técnicas de biología molecular.
Para los adultos, la probabilidad de supervivencia es menor, y la causa de ello es la combinación de una menor tolerancia al tratamiento y mayor incidencia de complicaciones, la presencia de comoriblidades, y alteraciones genéticas de mayor riesgo que en la población pediátrica. Es importante señalar que en adultos y adolescentes jóvenes se han logrado mejoras importantes al utilizar esquemas similares a los utilizados para tratar niñas y niños, logrando supervivencias a largo plazo que superan el 70%. Es importante señalar, que la implementación de estos esquemas de tratamiento para los adultos en la mayoría de los hospitales públicos de México está apenas iniciando y existen grupos cooperativos interinstitucionales como el Grupo de Trabajo de Leucemias Agudas, que han trabajado para desarrollarlos en conjunto, compartiendo experiencias y mejorando los desenlaces de los pacientes.
Por otro lado, en adultos mayores la alta prevalencia del cromosoma Filadelfia y la sensiblidad de la enfermedad a los inhibidores de tirosina cinasa permite que puedan aspirar a la remisión y supervivencias prolongadas con el uso de quimioterapia a dosis bajas, antes considerado imposible. El acceso a estos medicamentos de alto costo es clave, existiendo ya genéricos de imatinib disponibles en el mercado. Por otro lado, la adición del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab también ha logrado mejorar los desenlaces de los pacientes sin añadir a la toxiciad de los esquemas de tratamiento. El trasplante de médula ósea alogénico se recomienda para aquellos con enfermedades de alto riesgo, incluyendo aquellos con presencia de enfermedad residual posterior al tratamiento.
El éxito y la curación depende en gran medida del apego y constancia de los pacientes al protocolo de tratamiento. Para ello debemos garantizar la disponibilidad de los recursos para proveerlo, incluyendo los medicamentos. Esto representa un problema grave para más de un tercio de la población que carece de un seguro médico y debe de costear la atención médica de su bolsillo, particularmente para los adultos económicamente activos quienes son el sustento de sus familias. El costo sólo del primer mes de quimioterapia puede superar por mucho los ahorros de una familia promedio en México. Consecuentemente, las visitas perdidas o tratamientos pospuestos y el abandono de tratamiento por falta de recursos o necesidad de trabajo, contribuyen a aumentar las tasas de recaída y muerte por leucemia en este sector de la población. Es de gran importancia garantizar la cobertura de salud para esta población vulnerable. Para las personas que cuentan con recursos o cobertura de salud, el problema del desabasto de quimioterapéuticos también ha limitado el acceso a estas terapias curativas y con ello disminuye su probabilidad sobrevivir. Con problemas de disponibilidad de antraciclinas, vincristina, metotrexate, citarabina, ciclofosfamida y 6-mercaptopurina en los úlitmos años, es de esperarse que los desenlaces no sean los mismos.
¿Cuál es el futuro del tratamiento de la LLA?
Existen nuevos medicamentos altamente efectivos para tratar la LLA incluyendo los anticuerpos monoclonales blinatumomab e inotuzumab ozogamicina. Este último, un anticuerpo anti-CD22 unido a una molécula de quimioterapia, no se encuentra disponible en México actualmente. El blinatumomab es un anticuerpo bi-específico que “conecta” los linfoblastos con linfocitos T nativos provocando su muerte por citotoxicidad celular. Ha demostrado ser eficaz para personas en recaída y en aquellos con enfermedad residual posterior al tratamiento, aunque por sí solo no es curativo, y debe ser seguido de un trasplante alogénico de médula ósea. Su uso está limitado por su alto costo, que puede superar el medio millón de pesos y por lo tanto no está disponible para la mayoría de los mexicanos. Existen grupos cooperativos en países de altos ingresos que están investigando el uso de blinatumomab e inotuzumab en la primera línea tanto en niños como en adultos, inclusive, recientemente se han publicado estudios de fase 2 reportando los desenlaces de adultos mayores con LLA Ph-positiva tratados unicamente con inhibidores de tirosina cinasa y blinatumomab, sin quimioterapia con resultados prometedores.
Otro gran desarrollo en el área es la aparición de células T modificadas genéticamente para expresar un receptor anti-CD19 que no existe naturalmente. Esta herramienta de tratamiento conocida como células T con receptores antigénicos quiméricos o CAR-T por sus siglas en inglés, ha logrado remisiones (y curaciones) en niños y adultos con LLA resistentes a múlitples líneas de tratamiento. Estas células se obtienen del mismo paciente (autólogas) o de un donante (alogénicas) por medio de leucoaféresis. Posteriormente son modificadas en el laboratorio, infectadas con un vector viral para que expresen un transgen que contiene un receptor anti-CD19 anclado a moleculas co-estimuladoras que activan los linfocitos T y provocan la apoptosis de los linfoblastos al unirse con su diana. Esta terapia provoca una reacción de lucha dentro del cuerpo de los pacientes conocida como síndrome de liberación de citocinas que puede ser grave, aunque la mayoría de las veces transitorio. Diversas compañías farmacéuticas han montado laboratorios que procesan las células de los pacientes, encontrándose dos productos aprobados por la FDA y comercialmente disponibles en Estados Unidos para tratar adultos, niñas y niños con LLA en recaída. De manera similar a los anticuerpos monoclonales, estas terapias también brillan por su alto costo, que superan los 7 millones de pesos sin contar los gastos de hospitalización y manejo de complicaciones asociadas que frecuentemente son necesarios. Por otro lado, la necesidad de un trasplante de médula ósea alogénico posterior a la infusión de las CAR-T es un tema controversial. Estas terapias no están disponibles en Latinoamérica actualmente, aunque existen varios grupos trabajando arduamente para lograrlo en los próximos años.
Desde el descubrimiento de la aminopterina en 1947 hasta la aparición de las CAR-T, el tratamiento de la LLA continúa siendo un paradigma para tratar otras enfemredades neoplásicas y el acceso al tratamiento en nuestra región, una gran barrera por demoler.
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