Hemofilia y Desarrollo de Inhibidores.

Por: Dra. Laura Villarreal Martínez, Pediatra y Hematóloga Pediatra

La hemofilia A y B es un trastorno hemorrágico ligado a X caracterizado por una reducción en los niveles de FVIII y FIX respectivamente. El tratamiento de ambas está basado en el reemplazo del factor deficiente ya sea de manera a demanda o profiláctica. La disposición de factor de reemplazo ha sido un avance crucial en el tratamiento de la hemofilia, de tal forma que un paciente puede llevar prácticamente una vida normal libre de daño articular. (1) Sin embargo, esto ha traído como consecuencia el desarrollo de inhibidores (anticuerpos anti FVIII y FIX).

La presencia de inhibidores es la complicación más seria en el paciente con hemofilia, y resulta de la exposición a factor exógeno. La prevalencia de inhibidores en hemofilia A severa es de aproximadamente del 25-30 % (2),(3). Además, el desarrollo de inhibidores afecta de manera importante la morbi-mortalidad, la respuesta al tratamiento de episodios hemorrágicos, la calidad de vida, así como un incremento sustancial en los costos de tratamiento. (4), (5).

Fig 1. Esquema representando la generación de anticuerpos anti-FVIII en un paciente expuesto a FVIII exógeno. La estructura del FVIII, así como sus principales dominios afectados por los inhibidores.

Varios factores han sido relacionados con el desarrollo de inhibidores tales como: tipo de mutación, edad de la primera exposición, intensidad de la exposición, tipo de producto utilizado, dosis, condiciones de exposición (profilaxis, cirugía etc.), cambio de producto, antecedente familiar de inhibidores, genes asociados a la respuesta inmune, entre otros. (6) (7) (8)(9)(10) (11)(12).

Su prevalencia difiere entre las poblaciones, reportándose en algunas publicaciones una prevalencia de hasta el doble en pacientes estadounidenses afroamericanos e hispanos comparados con los caucásicos (13)(14) (15). La presencia de inhibidores en pacientes con hemofilia (PCH) A en el 19.6 % blancos no hispanos, 37.1 % en negros no hispanos y 46.9% en hispanos. Se tiene la hipótesis de que esta diferencia es el resultado de las diferentes distribuciones de los tipos de mutación entre estos grupos, y que esta diferencia entre la frecuencia de inhibidor ocurre debido a polimorfismos del FVIII en una minoría de las poblaciones. (13)

La mayoría de los datos disponibles sobre la prevalencia de inhibidores y factores predisponentes provienen de centros en países desarrollados en donde el acceso a la terapia de reemplazo es adecuado. Existe poca información sobre la prevalencia de inhibidores en países en vías de desarrollo en donde el acceso a tratamiento es menor, así como de otras razas y etnias. (2)

Para poder llevar a cabo un adecuado abordaje diagnóstico y terapéutico, así como tener una clara perspectiva sobre la prevalencia de inhibidores en pacientes mexicanos y poder dimensionar los requerimientos de estos pacientes es indispensable conocer la localización geográfica, así como sus modalidades de tratamiento en los diferentes centros a través del país.

En un estudio realizado en colaboración con veinte instituciones que tratan hemofilia en México, donde se incluyeron 1,455 pacientes con hemofilia, se logró determinar una prevalencia de 11.96 % en hemofilia grave, con una gran variación entre los centros, reportando unos centros hasta el 37% de prevalencia de inhibidores.

Dentro de las posibles explicaciones se encuentran: centros con menor número de pacientes lo que permite un mejor seguimiento y control sobre el tratamiento, así como detección de inhibidores, profilaxis a dosis mayores que el resto y el acceso a los diferentes tipos de factores incluyendo factor derivado plasmático y recombinante. 

Éstas discrepancias pueden deberse además a diferencias entre las poblaciones estudiadas, tendencias de tratamiento y estrategias de muestreo de inhibidores.

La mayoría de los pacientes con inhibidores en México tienen acceso -al menos parcial- a tratamiento con factores puente, en donde se pudo observar que el rFVIIa es ampliamente utilizado, en modalidad a demanda y profilaxis. Que existen 10 centros que realizan inducción a la tolerancia inmune; el cual es por ahora el tratamiento de elección para la erradicación del inhibidor y consiste en administración de repetidas dosis de factor. (16)

La Federación de Hemofilia de la República Mexicana (FHRM) reporta alrededor de 6,200 pacientes con hemofilia y otros trastornos hereditarios de la coagulación, algunos de los cuales pertenecen a los diversos sistemas de salud: IMSS, ISSSTE, INSABI entre otros, los cuales son en parte financiados por el presupuesto de Salud Federal, estatal y otros. Actualmente en nuestro país algunos de los pacientes con hemofilia tienen acceso a diferentes tratamientos (desde crioprecipitado, plasma fresco congelado, factor VIII derivado de plasma (dpFVIII) hasta rFVIII), sin embargo, continúan pacientes sin acceso a tratamiento.

A pesar de que la cobertura y el tratamiento de los pacientes con hemofilia en México han mejorado de manera importante en los últimos años, continúan deficiencias en la atención, incluyendo ampliación de rango edad para cobertura, incremento en tratamiento de pacientes con inhibidor que incluya la inducción a la inmunotolerancia (ITI), nuevas moléculas, entre otros. 

En nuestro país algunos centros padecen de falta de acceso adecuado al diagnóstico y tratamiento de los pacientes con hemofilia, con y sin inhibidores. Es por eso que es importante saber la prevalencia y localización de los pacientes, así como sus necesidades.

La presencia de inhibidores debe sospecharse cuando los PCH en profilaxis presentan sangrado repentino o no se tiene una resolución esperada o bien presentan sangrados que tienen mayor dificultad en alcanzar la hemostasia, lo cual incrementa de manera alarmante la morbi-mortalidad, los costos de tratamiento, así como una disminución en la calidad de vida del paciente.

El tratamiento de los PCH que ha desarrollado inhibidores debe de ser llevado a cabo en centros especializados y consta principalmente de tres componentes: sangrado activo, profilaxis y erradicación del inhibidor por medio de inmunotolerancia (ITI).

Desde hace décadas los PCH e inhibidores han sido tratados con agentes puente o “bypass” siendo el rFVIIa y el CCPa los disponibles para tratar eventos hemorrágicos, profilaxis y actos quirúrgicos. Actualmente se encuentran en desarrollo nuevas opciones terapéuticas para los pacientes con inhibidores, conocidas como terapias de no reemplazo. El emicizumab es unanticuerpo monoclonal bí-específico el cual se encuentra ya desde hace algunos años en el mercado y es ampliamente utilizado para profilaxis en los pacientes con Hemofilia A con y sin inhibidores. A pesar de que se tienen actualmente mejores opciones terapéuticas para estos pacientes, la erradicación del inhibidor por medio de la inmunotolerancia (ITI) sigue siendo una prioridad. La ITI consta de administrar dosis repetitivas de factor con la finalidad de “resetear” o “tolerar” el sistema inmunológico, reduciendo la producción de anticuerpos. Si bien los esfuerzos realizados por los científicos, médicos, industria farmacéutica, pacientes y sociedad han permitido que los PCH e inhibidores tengan al día de hoy mejores y buenas opciones de tratamiento, el desarrollo de inhibidores en PCH continúa siendo un gran reto para los médicos tratantes y sus pacientes, principalmente por los altos costos de tratamiento, morbi-mortalidad y la disminución de la calidad de vida del paciente. Se requiere continuar con los esfuerzos de recolección de datos sobre los pacientes con hemofilia en México, todo esto con el objetivo de mejorar las opciones terapéuticas en pacientes con hemofilia e inhibidores, así como mejorar la disponibilidad y acceso a pruebas diagnósticas y tratamiento.

Este y otros interesantes artículos, acompañados de reportajes, entrevistas y colaboraciones especiales con algunos de los más connotados especialistas, los podrás encontrar en nuestra Edición Especial Multimedia de LaSalud.mx  “Hemofilia 2021”.

Referencias:

1.-           Young G. New challenges in hemophilia: long-term outcomes and complications. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2012;2012:362–8.

2.            David S, Nair SC, Singh GS, Alex AA, Ganesan S, Palani HK, et al. Prevalence of FVIII inhibitors in severe haemophilia A patients: Effect of treatment and genetic factors in an Indian population. Haemophilia. 2019 Jan;25(1):67–74.

3.            Young G. How I treat children with haemophilia and inhibitors. British Journal of Haematology. 2019.

4.            D’Angiolella LS, Cortesi PA, Rocino A, Coppola A, Hassan HJ, Giampaolo A, et al. The socioeconomic burden of patients affected by hemophilia with inhibitors. Eur J Haematol. 2018 Oct;101(4):435–56.

5.            Gringeri A, Mantovani LG, Scalone L, Mannucci PM, COCIS Study Group. Cost of care and quality of life for patients with hemophilia complicated by inhibitors: the COCIS Study Group. Blood. 2003 Oct 1;102(7):2358–63.

6.            Hay CRM, Palmer BP, Chalmers EA, Hart DP, Liesner R, Rangarajan S, et al. The incidence of factor VIII inhibitors in severe haemophilia A following a major switch from full-length to B-domain-deleted factor VIII: a prospective cohort comparison. Haemophilia. 2015 Mar;21(2):219–26.

7.            Bardi E, Astermark J. Genetic risk factors for inhibitors in haemophilia A. European Journal of Haematology. 2015.

8.            Astermark J, Donfield SM, Gomperts ED, Schwarz J, Menius ED, Pavlova A, et al. The polygenic nature of inhibitors in hemophilia A: results from the Hemophilia Inhibitor Genetics Study (HIGS) Combined Cohort. Blood. 2013 Feb 21;121(8):1446–54.

9.            Schwarz J, Astermark J, Menius ED, Carrington M, Donfield SM, Gomperts ED, et al. F8 haplotype and inhibitor risk: results from the Hemophilia Inhibitor Genetics Study (HIGS) Combined Cohort. Haemophilia. 2013 Jan;19(1):113–8.

10.          Howard TE, Yanover C, Mahlangu J, Krause A, Viel KR, Kasper CK, et al. Haemophilia management: time to get personal? Haemophilia. 2011 Sep;17(5):721–8.

11.          Oldenburg J, de Groot PG, Thompson AR, Margaglione M, van der Bom JG, le Cessie S, et al. F8 gene mutation type and inhibitor development in patients with severe hemophilia A: systematic review and meta-analysis. Blood. 2012.

12.          Pandey GS, Yanover C, Miller-Jenkins LM, Garfield S, Cole SA, Curran JE, et al. Endogenous factor VIII synthesis from the intron 22-inverted F8 locus may modulate the immunogenicity of replacement therapy for hemophilia A. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1318–24.

13.          Miller CH, Benson J, Ellingsen D, Driggers J, Payne A, Kelly FM, et al. F8 and F9 mutations in US haemophilia patients: correlation with history of inhibitor and race/ethnicity. Haemophilia. 2012 May;18(3):375–82.

14.          Astermark J, Berntorp E, White GC, Kroner BL, MIBS Study Group. The Malmö International Brother Study (MIBS): further support for genetic predisposition to inhibitor development in hemophilia patients. Haemophilia. 2001;

15.          Aledort LM, Dimichele DM. Inhibitors occur more frequently in African-American and Latino haemophiliacs. Haemophilia. 1998 Jan;4(1):68.

16.          Villarreal –Martinez et.al. Prevalence of inhibitors and clinical characteristics in patients with haemophilia in a middle‐income Latin American country. 2020 Mar 6. doi: 10.1111/hae.13951. Haemophilia 26 (2), 290-297.

Acerca de Redacción

Equipo de redacción de la red de Mundodehoy.com, LaSalud.mx y Oncologia.mx

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