Hemofilia Hereditaria, tratamiento en niños

Por: Mónica Lozano Garcidueñas, Hematóloga Pediatra

La hemofilia es un trastorno hemorrágico hereditario (ligado al cromosoma X) condicionado por la deficiencia de factores de coagulación (factor VIII para la hemofilia A y factor IX para la hemofilia B) y se clasifica según el nivel del factor de coagulación en: grave (factor de coagulación basal de menos del 1%); moderado (con niveles de factor de coagulación del 1% al 5%); y leve (con nivel de factor de coagulación superior al 5%), aunque el fenotipo hemorrágico puede ser heterogéneo. La frecuencia y severidad del sangrado es mayor en personas con hemofilia A o B grave, en las cuales el sangrado recurrente y a menudo espontáneo en las articulaciones y los tejidos blandos (desde la primera infancia), es el sello distintivo de la severidad que puede condicionar el desarrollo de diferentes grados de artropatía hemofílica, que eventualmente puede evolucionar a complicaciones musculoesquelética graves que conllevan a la discapacidad.

La hemofilia, ha sido catalogada históricamente como una enfermedad hemorrágica mortal en la forma grave, pero actualmente cuenta con excelente pronóstico general, gracias a los notables avances en el tratamiento alcanzados en los últimos 40 años, incluyendo concentrados de factores de coagulación (CFC) derivados de plasma o recombinantes, productos de vida media extendida, así como las terapias innovadoras (nuevas moléculas de terapia no sustitutiva), como el emicizumab, y en investigación fitusiram y concizumab, además de significativos avances en terapia génica. Algunos de estos avances han sido impulsados y reforzados por algunas experiencias catastróficas pasadas, como lo fue el desarrollo de factores recombinantes tras el desastre biológico en la década de 1980 por infecciones virales fatales trasmitidas por trasfusión (como hepatitis y VIH/SIDA), y que por otro lado, desde entonces, la aparición de nuevos agentes infecciosos son una preocupación constante para la comunidad de hemofilia, como lo es actualmente el caso al que nos enfrentamos con la pandemia de COVID-19, que ha creado una situación desafiante para los miembros de la comunidad mundial de trastornos hemorrágicos, surgiendo interrogantes que están siendo resueltas. De esta manera, el espectro clínico de la hemofilia severa ha evolucionado a lo largo de la historia desde una condición catastrófica y altamente fatal a principios del siglo XX hasta un trastorno crónico y “manejable” en las últimas décadas.

A partir de la disponibilidad de CFC, el tratamiento y pronóstico de las personas con hemofilia ha cambiado radicalmente, con una mejora significativa de la morbilidad, la mortalidad y la calidad de vida. El tratamiento profiláctico o profilaxis, ha sido catalogado por la Federación Mundial de Hemofilia (FMH), como el “estándar de oro” en el tratamiento de los pacientes con hemofilia grave, y recientemente ha sido definida en la era de las nuevas terapias, como “la administración regular de un agente hemostático con seguridad y efectividad para prevenir hemorragias y mantener una vida activa en el paciente con hemofilia”. La profilaxis en hemofilia fue adoptada desde 1976 en Suecia por la Dra. Nilsson. Luego, en 1994, el Consejo Asesor Médico y Científico (MASAC), de la Fundación Nacional de Hemofilia de los Estados Unidos de América, revisó la experiencia sueca con profilaxis y emitió pautas que establecieron que la profilaxis debe considerarse la terapia óptima para niños con hemofilia A y B severa, subrayando mayor eficacia esperada con el inicio temprano de la misma, es decir, antes del establecimiento de cualquier grado de deterioro de las articulaciones (profilaxis primaria); además de contar ya con evidencia sobre la eficacia de la profilaxis secundaria o terciaria, iniciada después de los 3 años de edad y en la edad adulta, tanto para evitar la progresión de artropatía hemofílica en las articulaciones ya dañadas, como para aliviar los síntomas incapacitantes como el dolor crónico, y mejorar la calidad de vida.

Por otro lado, el enfoque del manejo de un individuo con hemofilia ha cambiado, de solo tratar los episodios de hemorragia aguda, hacia la atención integral del individuo, esperando un resultado optimizado y el mejor uso de los recursos disponibles a partir de la individualización de los regímenes de terapia, que comprende el patrón de sangrado del individuo, la condición del sistema musculoesquelético, el nivel de actividad física y el perfil farmacocinético del factor de coagulación sustituido, y más recientemente incluye nuevos productos con vida media extendida y la terapia no sustitutiva, todo ello con el fin de mejorar la calidad de vida y optimizar el nivel de actividad.

Una breve reseña del avance histórico del tratamiento en hemofilia, parte de una publicación en Lancet en 1940, donde se registra el primer tratamiento médico exitoso en un niño con sangrado posterior a una cirugía de estrabismo que sobrevivió tras la administración de una transfusión de sangre completa. Otros avances logrados en la tecnología de transfusión durante la Segunda Guerra Mundial, facilitaron el acceso de pacientes hemofílicos a transfusiones de sangre o plasma, resultando en aumento de la esperanza de vida alcanzando en promedio 39.7 años; Judith Graham Pool, descubrió en 1964 que el crioprecipitado, fracción de plasma, contenía cantidades proporcionalmente mayores de FVIII, siendo la mejor forma que se había visto hasta entonces para detener los sangrados. Sin embargo, gracias a la Dra. Inga Marie Nilsson, el mayor avance en el tratamiento de la hemofilia fue el desarrollo de concentrados de factores de coagulación, que podría ser transportado y administrado por el propio paciente, reduciendo las barreras para la pronta terapia, resultando la disminución significativa de la tasa de mortalidad, de la ausencia escolar y al trabajo, y los pacientes con hemofilia alcanzaron una expectativa de vida de hasta 60 años. Al mismo tiempo que la Dra. Nilsson y el Dr. Ahlberg, en Suecia fueron pioneros en la administración regular del esquema profiláctico de FVIII, elevando la esperanza de vida, esta vez hasta los 68 años.

La demanda de plasma creció bastante durante los años siguientes, informándose en 1982, el primer paciente hemofílico de Estados Unidos (EE.UU.) infectado con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH); este reto llevo a mediados de la década de 1980, al logro de la secuencia genética del gen FVIII para producir factor VIII recombinante (rFVIII), sin requerir ningún tipo de plasma para su producción, y consiguiendo que desde 1985 no se hayan notificado casos de transmisión viral relacionados con el uso de rFVIII en el mundo desarrollado, además de un cambio drástico en el pronóstico de la hemofilia con incremento en la esperanza de vida de hasta 70 años en el Reino Unido. Y ya que a partir de 1990, el riesgo de infecciones transmitidas por la sangre se ha controlado con el uso extendido de la terapia de reemplazo recombinante y la mejoría en los procesos de inactivación viral, las principales preocupaciones en los pacientes con hemofilia han cambiado hacia el desarrollo de inhibidores (una inmunoglobulina neutralizante que actúa directamente contra el FVIII), al ser una complicación frecuente y grave que ha captado la atención de los investigadores, además de centrar la inquietud de contar con recursos suficientes para subsanar los costos futuros y los resultados óptimos del tratamiento a largo plazo, incluyendo las consideraciones de equidad, y las opciones alternativas para los países con recursos limitados.

Antecedentes y surgimiento de los esquemas de profilaxis actual.

Antes del desarrollo del crioprecipitado, los niños con hemofilia A severa tenían una esperanza de vida disminuida, con riesgo elevado de sufrir diversos tipos de hemorragias, con evolución a complicaciones musculoesqueléticas crónicas debido a hemartrosis. En la década de 1960 se realizaron pequeños ensayos para determinar si la administración rutinaria de concentrado de factor VIII era efectiva como profilaxis contra la artropatía hemofílica. Sin embargo, sin ensayos clínicos controlados, la recomendación de la profilaxis fue empírica e incluso severamente cuestionada en la década de los 80’s, al evidenciarse la contaminación de los CFC derivados del plasma por VIH y hepatitis, hasta 1992 con la primera molécula de factor VIII recombinante para terapia de reemplazo en los Estados Unidos que permitió la profilaxis segura. Petrini y colaboradores (1991) informaron la prevención de la artropatía hemofílica cuando se inició la profilaxis antes de los 2 años de edad, sumándose Aledort y colaboradores, en informar que la profilaxis desaceleró la progresión del daño articular establecido. El primer ensayo clínico aleatorizado multicéntrico fue dirigido en 2007 por la Dra. Marilyn J. Manco-Johnson, tuvo como objetivo determinar si las infusiones profilácticas de factor VIII, administrados cada dos días (profilaxis), son más efectivas para prevenir el daño articular que un régimen de reemplazo intensivo administrado en el momento de una hemartrosis (tratamiento a demanda) y demostró mejor resultado ortopédico (prevención del daño en las articulaciones y una menor frecuencia de hemorragias articulares y de otro tipo), en niños jóvenes con hemofilia severa A. Más tarde Gringeri y colaboradores, realizaron el estudio ESPRIT de Italia, demostrando que la profilaxis es más efectiva cuando se comienza tempranamente que con el inicio tardío, a pesar de que este último todavía genera beneficios sustanciales para estos pacientes y confirma la efectividad en la prevención de hemorragias y artropatía articular. Los mayores costos a corto plazo de la profilaxis en comparación con la terapia episódica, están equilibrados por el mejor resultado ortopédico y, por lo tanto, mejor calidad de vida. Así mismo, se cuenta con estudios en adolescentes y adultos con hemofilia que han demostrado beneficios significativos de la profilaxis secundaria, como lo demostró el estudio POTTER (Profilaxis versus terapia bajo demanda a través del estudio del Informe Económico [POTTER]), donde la profilaxis demostró reducción de la frecuencia de hemorragia, un mejor estado articular y una mejor calidad de vida relacionada con la salud, en comparación con el tratamiento a demanda en pacientes con hemofilia de 12 a 55 años de edad; y por último el estudio SPINART, un ensayo aleatorizado de profilaxis en adolescentes y adultos, que evaluó el beneficio a largo plazo de la profilaxis secundaria o terciaria versus tratamiento a demanda, con seguimiento de 3 años, y que reportó disminución de tasa anual de hemorragia con el registro de eventos agudos, así como también la disminución del dolor. Sobre la base de los hallazgos de SPINART la profilaxis debe ser la terapia estándar para todas las personas con hemofilia grave y hemorragia clínica, independientemente de la edad y el daño articular previo. Además, estos datos fortalecen el argumento para alentar continuamente el inicio y el mantenimiento de la profilaxis antes del principio de la artropatía.

Beneficios de la profilaxis

Los estudios de cohorte y aleatorizados realizados hasta la fecha, algunos de los cuales referimos previamente, han demostrado que la profilaxis se asocia con una reducción significativa (>90%) en la tasa de hemorragia articular y la tasa de artropatía. Además, la profilaxis proporciona protección contra otras formas de hemorragia (incluida la intracraneal hemorragias [HIC]).

Otros beneficios propuestos de la profilaxis incluyen la reducción de dolor musculoesquelético, menor necesidad de cirugía ortopédica, menor tasa de hospitalización y de estancia hospitalaria, mayor asistencia escolar y  asistencia laboral, mejor rendimiento académico, mayor participación en actividades profesionales y de esparcimiento, que resultan en mejor calidad de vida relacionada con la salud (HR-QoL).

Debido a estos beneficios, la Organización Mundial de la Salud, La Federación Mundial de Hemofilia y muchas otras organizaciones nacionales de hemofilia han respaldado la profilaxis temprana (particularmente profilaxis primaria) como el estándar de oro en la atención para niños con hemofilia, y recomiendan que la profilaxis se continúe indefinidamente, es decir, hasta la edad adulta.

Objetivos de la profilaxis

El objetivo de la profilaxis en pacientes con hemofilia severa puede variar de acuerdo con las limitaciones económicas de una sociedad. En general, la clave para un resultado exitoso a largo plazo en pacientes con hemofilia es una profilaxis eficiente que evita las hemorragias en niños y adultos con hemofilia, ya que el objetivo mínimo es proteger de los eventos de sangrado recurrente que finalmente conducen a la discapacidad. Idealmente, cada sangrado debe ser prevenido y el paciente debe poder participar en todas las actividades normales de la vida (en la escuela, el juego y el empleo de adultos). Sin embargo, para lograr eso se requieren infusiones frecuentes de factor y los pacientes a menudo tratan de evitar infusiones frecuentes dado que implican cierto grado de incomodidad, dolor y tiempo. Del mismo modo, la profilaxis eficiente requiere tener en cuenta los recursos disponibles (concentrado de factor de coagulación, niveles mínimos, en la mayoría de los casos responsabilidad de gobiernos o compañías de seguros), el desencadenante del sangrado (niveles de actividad, sinovitis crónica, artropatía ya existente) y, lo más importante, el número de hemorragias aceptables, especialmente hemorragias articulares, convirtiéndose la profilaxis en un equilibrio de diferentes factores. Estos 3 determinantes forman un triángulo. Si se cambia 1 determinante, los otros 2 se ajustarán. Con recursos ilimitados, cero sangrados y actividad física normal pueden ser el objetivo ideal; con pocos recursos, solo se pueden administrar 2 sustituciones de dosis bajas por semana, aceptando así un cierto número de hemorragias y actividad física limitada.

Modalidades de tratamiento para pacientes con hemofilia y sus definiciones.

Con las modalidades de tratamiento actual, la hemofilia pasó de ser una enfermedad devastadora a un padecimiento crónico. Las hemorragias, generalmente son más comunes cuando el paciente no se encuentra en profilaxis. En general niños mayores y adultos experimentan entre 20 a 30 hemorragias anuales si no cuentan con esta modalidad de tratamiento. En contraste pacientes con hemofilia moderada o leve, aun sin profilaxis, experimentaran menos eventos hemorrágicos por año.

Antiguamente la profilaxis se definía como: el tratamiento regular y continuo de reemplazo de factor de coagulación deficiente para prevención de los eventos hemorrágicos en el paciente con hemofilia. Esta perspectiva ha cambiado en la era de las nuevas terapias y en el enfoque de manejo integral definiendo hoy a la profilaxis como: “la administración regular de un agente/agentes hemostáticos con el objetivo de prevenir hemorragias en personas con hemofilia al tiempo que les permita llevar una vida activa y lograr una calidad de vida comparable a la de las personas sin hemofilia.”

Tipos de profilaxis.

La profilaxis es clasificada y definida como: 1) profilaxis primaria, si se inicia a edad muy temprana (antes de los 3 años), en ausencia de artropatía documentada; 2) profilaxis secundaria, si se inicia después de dos o más hemorragias articulares, pero antes del inicio de la enfermedad articular o evidencia de artropatía; y 3) profilaxis terciaria, si se comenzó después del inicio de la enfermedad articular o artropatía documentada. Tratamiento continuo se define como la intención de dar tratamiento por 52 semanas al año, o recibir un mínimo de 45 infusiones al año (85%) con una frecuencia definida a priori. La profilaxis primaria es considerada por la OMS y la FMH, el “estándar de oro en el tratamiento para niños con hemofilia grave”, tanto A como B.

Esquemas de la profilaxis (régimen, dosis e intensidad).

Muchos regímenes de profilaxis han sido desarrollados y promulgados por diferentes grupos. Estos regímenes pueden, en general, ser divididos en regímenes fijos no personalizados (dosis altas, dosis intermediadas o dosis bajas) y regímenes personalizados; además de los regímenes que son adaptados o individualizados a las necesidades de un paciente, ya sea con base a farmacocinética (PK) o a fenotipo hemorrágico.

La FMH establece 3 esquemas basados en regímenes de dosis fijas.

 INTENSIDAD DE LA PROFILAXISHEMOFILIA AHEMOFILIA B
Profilaxis dosis alta25-40 UI FVIII/Kg cada 2 días  (>4000 UI /Kg /año)40-60 UI FIX/Kg  2 veces por semana  (>4000 UI /Kg por año)
Profilaxis dosis intermedia15-25 UI FVIII/Kg 3 veces por semana (1500-4000 UI/Kg/año)20-40 UI FIX/Kg 2 veces por semana (2000-4000 UI /Kg/ año)
Profilaxis dosis baja (con escalonamiento de la intensidad si es necesario)10-15 UI FVIII/Kg 2-3 días por semana (1000-1500 UI/Kg/año)-10-15 UI FIX/Kg 2 días a la semana (1000-1500 UI/kg/año)

Esquema dosis más baja

Regímenes de profilaxis en dosis más bajas (regímenes implementados más recientemente en países en desarrollo) requieren la administración de dosis de 10-15 UI de FVIII / kg administrado una o dos veces por semana Los datos emergentes muestran que tales regímenes puede reducir la incidencia de sangrado en aproximadamente 80% –90% en comparación con la terapia episódica o “a demanda” que logra AJBR de alrededor de 3. En la actualidad aún la dosis más baja en los regímenes de profilaxis debe considerarse mejor que la terapia episódica de reemplazo de CFC en tratamiento a demanda.

Elección del esquema óptimo y sus implicaciones en salud, económicas y sociales.

Como se ha descrito previamente, la experiencia con productos de reemplazo de CFC durante varias décadas ha demostrado que la profilaxis es la única forma de prevenir el daño musculoesquelético en la hemofilia e impactar la historia natural de la enfermedad, y se ha mostrado que el inicio temprano de la profilaxis primaria cuenta con mayor éxito en los objetivos de la misma. Sin embargo enfrentamos aún desafíos a vencer como hemorragia intercurrente, a pesar de los regímenes de profilaxis actuales (hemorragias subclínicas), el desarrollo de inhibidores del FVIII, con difícil control y tratamiento de los eventos hemorrágicos, impacto en la calidad de vida (ausentismo escolar y laboral, las relaciones, el dolor y las actividades de la vida diaria), mala adherencia al tratamiento, multifactorial, incluida la carga del régimen de tratamiento.

Reconocimiento de la heterogeneidad clínica de la hemofilia incluso entre pacientes con una etiqueta de hemofilia grave, en términos de hemorragia espontánea, ha llevado a esfuerzos dirigidos en la individualización del reemplazo de CFC, según las respuestas clínicas o los datos fármaco cinéticos del CFC.

La justificación de la profilaxis personalizada para cada paciente está basada en la variabilidad significativa que existe entre pacientes con respecto a su fenotipo hemorrágico, farmacocinética y manejo del factor de coagulación infundido, sus niveles de actividad física, estado musculoesquelético y otras fuentes de variabilidad que no pueden ser fácilmente nombradas y cuantificadas (p. ej., predisposición a las lesiones). La individualización de la profilaxis implica elegir un régimen que es efectivo en la reducción de eventos hemorrágicos, así como adecuado y aceptable para cada paciente teniendo en cuenta las limitaciones del sistema de salud en el que participan.

Conclusiones:

El sustento para catalogar a la profilaxis como del tratamiento estándar de oro para los pacientes con hemofilia es robusto. El desafío es lograr adoptar el esquema de profilaxis óptimo para cada paciente. En México, la conducta general en las diversas instituciones del sector salud, es la de tener como objetivo la cobertura al 100% del tratamiento profiláctico para pacientes graves o moderados con fenotipo grave. Sin embargo, la diversidad y variabilidad de los recursos y diversos protocolos en las distintas instituciones de salud, hacen que sea poco probable cumplir dicho objetivo, ya que la cobertura de los concentrados de factores de coagulación se ve limitada por la disponibilidad de recursos. En intento de alcanzar la meta establecida y en intento de optimizar los recursos, en general se ha optado por elegir el esquema escalonado en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, como se ha descrito, este protocolo impacta positivamente a corto plazo en los costos optimizando recursos, pero no evita la progresión a artropatía en algunos casos en donde se presentan hemartrosis subclínicas, o se escala la dosis de manera tardía después de hemartrosis repetidas, condición que a largo plazo impactará negativamente en los costos al generarse complicaciones musculoesquelética que ameritaran a profilaxis, así como puede resultar en impacto negativo en la calidad de vida; lo que nos impulsa a continuar proponiendo la estandarización de los protocolos en las distintas instituciones y establecer protocolo de manejo con dosis estándar intermedias en donde ambos aspectos se vean beneficiados positivamente, tanto el económico, como el estado de salud del paciente, preservando su salud articular y muscular con la profilaxis adecuada. Además, de asegurar el beneficio de la continuación de la profilaxis en la edad adulta, y demostrar que la eficacia de la profilaxis secundaria y terciaria puede retrasar la progresión de la artropatía hemofílica en las articulaciones ya dañadas o para aliviar los síntomas, o ambos, y mejorar la calidad de vida.

Tal como lo expresa la Dra. Manco-Johnson, a 15 años de la publicación del estudio que valido la profilaxis sobre el tratamiento a demanda, donde concluye que “el dilema no es decidir entre las dos modalidades de tratamiento, sino el administrar la profilaxis óptima con una relación costo-eficacia lo más ajustada posible”.

Este y otros interesantes artículos, acompañados de reportajes, entrevistas y colaboraciones especiales con algunos de los más connotados especialistas, los podrás encontrar en nuestra Edición Especial Multimedia de LaSalud.mxHemofilia 2021”.

Lecturas recomendadas:

  1. Srivastava A et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd ed. Haemophilia. 2020;00:1–158. DOI: 10.1111/hae.14046
  2. Oldenburg J. Optimal treatment strategies for hemophilia: achievements and limitations of current prophylactic regimens (2015) Blood, 125(13):2038-2044
  3. Castro, H. E., Briceño, M. F., Casas, C. P., & Rueda, J. D. (2012). The History and Evolution of the Clinical Effectiveness of Haemophilia Type A Treatment: A Systematic Review. Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion, 30(1), 1–11. doi:10.1007/s12288-012-0209-0
  4. Fischer K, Collins PW, Ozelo MC, Srivastava A, Young G, Blanchette VS. When and how to start prophylaxis in boys with severe hemophilia without inhibitors: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2016; 14: 1105–9.
  5. Carcao, M., & Srivastava, A. (2016). Factor VIII/factor IX prophylaxis for severe hemophilia. Seminars in Hematology, 53(1), 3–9. doi:10.1053/j.seminhematol.2015.10.006
  6. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med 2007;357(6):535–44

Acerca de Redacción

Equipo de redacción de la red de Mundodehoy.com, LaSalud.mx y Oncologia.mx

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