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Mutaciones archivadas en VIH

LaSalud.mx.- ReviVIHendo Congresos con los expertos tuvo un capítulo especial para hablar sobre el impacto de la mutación M184V en las terapias antirretrovirales de 2 fármacos con los especialistas de enfermedades infecciosas: Dr. Álvaro López, quien cuenta con una alta especialidad en VIH por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ) y el Dr. Cristian Reynaga, Gerente Científico de VIH para GSK México.

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Dr. Cristhian Reynaga. -Vamos a revivir un poco de la conferencia de CROI 2022. Hubo muchas publicaciones de interés, de hecho, es una de las conferencias más importantes en el área de VIH. Hablemos sobre los resultados de una publicación presentada por el Dr. Mark Underwood acerca de las mutaciones archivadas y la respuesta virológica en pacientes que reciben dolutegravir-lamivudina en la semana 48 del estudio SALSA, pero antes, ¿qué son las mutaciones archivadas? ¿Existe alguna recomendación para buscarlas proactivamente?

Dr. Álvaro López. –  Las mutaciones detectadas a través del ADN pro viral, o estas mutaciones archivadas, son un nuevo método para identificar mutaciones de resistencia, aún en pacientes que tienen una carga viral indetectable a través de la medición de ARN. Pero todavía no tenemos claro cuál es el beneficio clínico. Las recomendaciones internacionales siguen siendo utilizarlo. Sin embargo, todavía no existe una concordancia entre los resultados que podemos tener por este método versus las determinaciones de genotipo convencional. Esto lo convierte en una gran área de oportunidad para investigación y es una ocasión para conocer un poco más sobre la dinámica del virus, porque nos permite identificar estas mutaciones aunque ya haya pasado mucho tiempo desde que el paciente está en control virológico y, al menos en el caso de una biterapia, existe una inquietud de si una mutación que esté almacenada eventualmente puede causar o tener un impacto en términos de la eficacia de un esquema de 2 drogas.

Dr. Cristhian Reynaga. – Es interesante lo que mencionas acerca de estas mutaciones archivadas. En efecto, son mutaciones que están almacenadas y que, para el médico tratante, pueden tener alguna preocupación, el hecho de estar o no presentes cuando cambiamos o simplificamos un régimen antirretroviral.

Quisiera precisar algunos datos de SALSA: este ensayo clínico reunió a pacientes que se encontraban virológicamente suprimidos o indetectables con terapias estándar de 3 o cuatro fármacos que no tenían antecedentes de falla y que fueron simplificados a un régimen de dolutegravir-lamivudina, o bien continuaron con el mismo régimen. Los resultados de eficacia demostraron no inferioridad del cambio a dolutegravir-lamivudina en comparación con continuar con un régimen estándar. En esta publicación del Dr. Underwood, se presentaron las frecuencias de las mutaciones archivadas. En general, se encontraron mutaciones mayores en el 28% de los pacientes en el brazo de dolutegravir-lamivudina y en el 22% del brazo comparador, pero la que más nos interesa en este momento es la M184V, debido a que comprometería precisamente al régimen de dolutegravir-lamivudina. En el caso específico de este grupo, se encontraron 5 pacientes con esta mutación archivada; mientras que en el grupo comparado se encontró solamente en cuatro pacientes, lo que se traduce en menos del 3% de los pacientes de cada grupo. Considerando que estos pacientes no tienen antecedente de falla ¿consideras que esto está alineado con la prevalencia de la mutación M184V pretratamiento y que es poco frecuente encontrar esta mutación?

Dr. Álvaro López. –  Hay distintos estudios epidemiológicos que han reportado la prevalencia de M184 pretratamiento y, sin duda, coincide con estos porcentajes que oscilan entre menos del 3%. Sin embargo, en la mayoría de los estudios va del 2 al 3%, o sea, es realmente baja esta prevalencia y algo de mayor importancia, es que hay distintos estudios que han demostrado que estas mutaciones almacenadas, en particular M184, pareciera que no tienen una implicación real en afectar la eficacia de estos esquemas.

Estamos hablando de los resultados, no sólo de SALSA, sino de otros ensayos clínicos como ART-PRO, SOLAR 3D, y DOLULAM, que de manera retrospectiva han analizado la presencia de estas mutaciones almacenadas en un período muy prolongado de seguimiento, sin demostrar que haya un incremento en la probabilidad de falla. Algo que también es relevante es recordar que, en SALSA, los individuos estaban en control viral de mucho tiempo de evolución. El promedio de meses que estaban bajo tratamiento antirretroviral antes de iniciar el estudio, al menos en el brazo de la biterapia fue de más de 60 meses; hay estudios en los que, si un individuo se encuentra suprimido por más de 3 años, tiene una probabilidad mucho más baja, aun teniendo M184, en comparación a los que lo hacen en un período más corto, de que esto se traduzca eventualmente en una falla virológica.

Entonces, viene a respaldar la evidencia de la seguridad de una biterapia, aún en presencia de mutaciones almacenadas, porque eran individuos que no habían presentado falla virológica previamente. Son mutaciones pretratamiento, asimismo hay algunos estudios de ciencia básica en los que se ha demostrado que, aún bajo la presencia de M184, lamivudina mantiene actividad antiviral nada despreciable, generalmente del 0,5 log10, lo que significa que sigue teniendo actividad aún en presencia de esta mutación. Es menester puntualizar que esta mutación le representa al virus un costo en términos virológicos; afecta su fitness, lo vuelve un poco más lento y llamémosle un poco más torpe para su replicación. Todo esto creo que suma a que el resultado virológico es favorable para la biterapia aún en presencia de mutaciones almacenadas.

Dr. Cristhian Reynaga. – Es muy interesante esto que mencionas de la M184V sobre la reducción del fitness viral. Podrías decir que no es tan mala como pareciera tener la M184V. Incluso hay quien dice que podría tener beneficios en tenerla en M184V.

Dr. Álvaro López. –  No podemos hablar de una visión totalitaria, pero sin duda, no es tan terrible como lo habíamos pensado durante mucho tiempo.

Dr. Cristhian Reynaga. – Exactamente. Hasta la semana 48 del estudio SALSA, ninguno de estos pacientes con la M184V archivada había presentado un fallo. Incluso, del mismo modo, aquí se hizo una medición más estricta por debajo de 40 copias de carga viral que se conoce como objetivo no detectado o target not detected la cual es una medición cualitativa.

Para saber…

En la mayoría de estos pacientes también se encontró que estaban con este parámetro cualitativo, es decir, no sólo estaban indetectables, sino que tenían el target not detected.

Cuando presentaron los resultados de 48 semanas de TANGO, en CROI 2020, se encontraron hallazgos similares: muy pocos pacientes con la M184V en ambos grupos. En la semana 144 de este estudio, ninguno ha fallado en el grupo de dolutegravir-lamivudina, entonces tampoco ha influido esta mutación.

Por lo tanto, los resultados de SALSA y TANGO sugieren que la presencia de M184V archivada es poco frecuente, y no afecta la eficacia del régimen. Con estos resultados, ¿crees que es necesario saber si esta mutación está archivada?

Dr. Álvaro López. – No creo que sea necesario. Sabemos que clínicamente no tiene un impacto, además hay que recordar que la determinación de ADN pro viral es un estudio que está apenas incipiente, no está estandarizado en muchas partes. Existen varias publicaciones que han demostrado que los resultados de un laboratorio llegan a ser dispares a los de otro al aplicar el mismo método.  Si algo hemos aprendido con estos nuevos antirretrovirales, específicamente hablando de los inhibidores de integrasa de segunda generación, con toda la evidencia de ensayos clínicos y la experiencia de vida real; es que son fármacos muy potentes y que probablemente menos, es más. Esto aplica para que no tengamos que quebrarnos la cabeza pensando en que necesitamos tener una determinación de este tipo para saber si tiene o no una mutación dado que, hasta el momento no hay evidencia de que esto incremente el riesgo de falla. Por lo tanto, creo que las cosas, desde este punto de vista, se han ido simplificando un poco y nos ayuda a enfocarnos en otros aspectos que son de mayor relevancia y que pueden ser aplicados en todos los contextos. De nada sirve que haya algún estudio que solamente se aplique en centros de alta especialidad y de alta investigación, si no se logra bajar a la práctica de la consulta rutinaria.

Dr. Cristhian Reynaga. – Eso que dices es muy cierto, a veces cuando uno está en la práctica clínica, el ver estudios de este tipo incluso suena a ciencia ficción, si es que no estás en un centro que tenga todas estas herramientas. Sin embargo, los datos dan un poco más de tranquilidad y el saber que esto se hace desde el punto de vista de investigación. Entonces, te pediría que compartieras ¿cuál es el mensaje que te deja esta publicación del Dr. Underwood y cómo podrías aplicarlo en tu práctica clínica?

Dr. Álvaro López. – Es una pregunta muy interesante. En SALSA, quedó evidenciado que el esquema de dolutegravir-lamivudina es no inferior a continuar con un esquema de 3 drogas, al menos en un seguimiento en 48 semanas. En estos análisis de criterios de quien perdió el control viral, al ser un estudio de switch, no hubo ningún paciente que cumpliera este criterio de falla. Si nos vamos a análisis mucho más profundo, como lo es target not detected u objetivo no detectado: 2 drogas tienen un rendimiento similar al de las 3 drogas, lo que nos habla de la robustez de un esquema de 2 drogas cuando se trata de dolutegravir con lamivudina; independientemente de que haya mutaciones almacenadas, a su vez confirma el hecho de que M184, que es una mutación que nos pudiera preocupar dado que el elemento más débil de esta biterapia en términos de barrera genética es lamivudina. Además, no tiene una afectación clínica relevante, y por cuya razón, considera el médico que la mayoría de las veces debe evitar los efectos tóxicos del tenofovir, pues es seguro y que tiene un comportamiento similar al esquema de 3 drogas.

Dr. Cristhian Reynaga. – Me gustaría que en el próximo podcast analicemos la evidencia del uso del régimen dolutegravir-lamivudina en presencia de M184V.

Dr. Álvaro López. – Encantado. Sin duda me parece que es una dinámica necesaria discutir la evidencia científica que hay respecto a este apartado, porque considero que es una preocupación cuando hablábamos de biterapia. Todos en algún momento llegamos a estar preocupados por qué hacer con la presencia de estas mutaciones y ahora que ya contamos con información sólida, vale la pena discutirlas y conocerlas.

Dr. Cristhian Reynaga. -Los invitamos a seguir escuchando la serie de podcasts “ReviVIHendo congresos con los expertos” donde seguiremos discutiendo las publicaciones más relevantes de las conferencias internacionales.

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Redacción

Equipo de redacción de la red de Mundodehoy.com, LaSalud.mx y Oncologia.mx

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