La Hemofilia y su tratamiento a través del tiempo

Por: Dra. Berenice Sánchez Jara, Hematología Pediátrica, Centro Médico Nacional “La Raza”.

Vea su entorno como padre/madre de un niño y las veces que éste se ha caído a unos pasos de usted. Solo le levantamos, revisamos que todo esté bien y continuamos nuestro día. Ahora imagine que su niño padece hemofilia –la hemofilia es una enfermedad hemorrágica hereditaria, afecta a los varones y muy poco común a las mujeres, debido a la deficiencia del factor VIII o IX de la coagulación (Hemofilia A y B respectivamente) y cuya principal característica son las hemorragias a nivel articular y muscular, lo que condiciona artropatía que puede generar incapacidad motriz desde etapas muy tempranas de la vida, e incluso sangrados que ponen en riesgo la vida. El 70% de las personas con hemofilia (PCH) tienen antecedentes en la familia, el 30% restante son resultado de mutaciones de novo-. Así que, después de esa caída, su día va a cambiar, ya que, dependiendo del traumatismo, su hijo requerirá aplicarse tratamiento intravenoso con concentrados de factores de la coagulación; para ello usted tiene que saber canalizar una vena, tener el medicamento en su domicilio, adecuadamente almacena- do, prepararlo y administrarlo. Parece una labor difícil, ¿cuántas veces se cayó su hijo cuando recién empezaba a caminar, o a andar en bicicleta, o simplemente tropezó? Estos son solo algunos ejemplos del día a día que viven los padres de los niños con hemofilia, y aunque la labor parece imposible, se han adaptado para dar tratamiento a sus hijos, tanto en profilaxis como en oportuno, con lo cual se ha logrado mejorar la calidad de vida de las PCH y sus familias. Para que esto fuera posible pasó mucho tiempo.

Las referencias históricas más antiguas de la Hemofilia, escritas en el Talmud Babilónico de los judíos, datan del siglo V d.C. Los rabinos, que tenían la tradición de la circuncisión de los varones, observaban que algunos de ellos, sangraban de forma desmedida y con una cierta gravedad, pero además coincidía que sólo se producía en determinadas familias. A tal punto llegó este problema que, aun siendo una práctica relacionada con la religión, se modificaron las leyes sagradas para que los recién nacidos varones que hubieran tenido dos hermanos mayores que hubieran muerto por sangrado no se les practicara la circuncisión.

Federación de Hemofilia de la República Mexicana

En 1840, en Londres se realizó lo que se conoce como primer ensayo en el tratamiento de la hemofilia, para tratar de controlar el sangrado, donde un médico decidió que algo faltaba en la sangre de un hemofílico. Para ver si esto era cierto hizo el ensayo con un joven hemofílico y le administró una transfusión con sangre proveniente de una persona supuestamente sana. El resultado fue que el sangrado se detuvo. El descubrimiento de que una transfusión de sangre podía detener el sangrado en una persona con hemofilia fue muy importante, pero incluso con este resultado no se llegó a establecer un tratamiento para la hemofilia.

En 1901 los tratamientos propuestos eran la administración de calcio, nitrógeno, la inhalación de oxígeno, el uso de glándula tiroidea o médula ósea, peróxido de hidrógeno y gelatina. Fue- ron inyectados varios sueros, de origen animal y humano, incluyendo alguno de madres de niños con hemofilia. En dos casos se utilizó suero antidiftérico y en unos cuantos la inyección de adrenalina (1904).

Hasta ese momento, el tratamiento de la hemofilia se basaba en el uso de extractos de bromuro de clara de huevo, la harina de cacahuete, el veneno de serpiente, y fundamentalmente, la transfusión de sangre fresca de personas esplenectomizadas.

Un ensayo realizado en 1973 demostró que el veneno de la víbora Russell coagulaba rápidamente la sangre de una persona con hemofilia en una dilución de hasta 1/1.000.000, lo que hacía que se adecuara perfectamente para la aplicación local, por lo que fue utilizada en muchísimas oportunidades.

En 1928: el Dr. Hopff describe la enfermedad por primera vez con la palabra hemofilia, y nos dice: ¿Qué es la hemofilia? Es una alteración de la coagulación de la sangre causada por un defecto genético, lo que provoca ausencia o disminución de alguno de los factores de la coagulación.

La presencia de la hemofilia marcó a las familias reales de la Europa del siglo XX, y aún hoy es llamada “la enfermedad de los reyes”. Tal fue el caso de la reina Victoria de Inglaterra, quien, pese a no tener antecedentes familiares de hemofilia, transmitió la enfermedad a dos de sus cinco hijas mujeres, y a uno de sus cuatro hijos varones. Las familias reales de Inglaterra, Prusia, España y Rusia fueron afectadas por la hemofilia a lo largo de los años.

Árbol genealógico de la Reina Victoria: O mujeres, © mujeres portadoras, varones con hemofilia.

Uno de los casos de hemofilia más conocidos es Alexis, nacido en 1904, quien fuera uno de los 42 nietos de la reina Victoria, hijo de Alexandra y el zar Nicolás II de Rusia. La emperatriz Alexandra llamó a Rasputín ya que no confiaba ya en la ciencia. Esto llevó a Rasputín a utilizar su influencia en la política sobre la Zarina y ésta sobre el zar Grigori Rasputín (1871-1916), quien era un campesino de Siberia que se hacía pasar por peregrino y se decía curar a los enfermos de forma casi milagrosa. Su poder de sugestión, casi de hipnosis, hacía calmar al enfermo de sus dolores y así convencer a la familia de sus poderes. Logró mantener una alta posición en la corte por calmar al pobre Alexis de sus dolores hemofílicos. Aunque -hay disputa entre los distintos historiadores sobre la influencia que pudo tener la hemofilia de Alexis sobre el futuro de Rusia-, lo que sí es cierto es que la hemofilia le dio un poder inmenso a Rasputín, lo que permitió rodear al trono de usurpadores de poder que alejaron a la familia real de sus más fieles colaboradores.

El Zar Nicolás y su hijo Alexis

A mediados del siglo XX se descubrió que existen dos tipos comunes de hemofilia, según el factor de coagulación deficiente: la tipo A (deficiencia de factor VIII) y la tipo B (deficiencia de factor IX). Pero fueron varios años más los que tuvieron que transcurrir, para que estuvieran disponibles los primeros concentrados de factor, a principios de los años 70´s.

En el año 1937 tan solo un año antes de la muerte del que debería haber sido he- redero de la Corona de España, Alfonso de Borbón y Battenberg Taylor purificaron una parte del plasma de personas normales que corregía el defecto de coagulación de los pacientes hemofílicos. Nació entonces la “globulina antihemofílica humana”.

En 1955 se establecen en Inglaterra las primeras recomendaciones para el tratamiento de la hemofilia mediante la utilización de plasma fresco humano. Posteriormente se utilizarán crioprecipitados (1965) y concentrados de factor VIII purificado (1979). En 1963 se crea la Federación Mundial de la Hemofilia para dar soporte científico y social a las personas con hemofilia y a los profesionales de la salud vinculados en su atención. https://www.wfh.org/en/home

1965, Judit Pool prepara los primeros crioprecipitados de factor VIII, los cuales se utilizaron como terapia de elección para los pacientes con hemofilia A

En la década de 1970 se obtienen los primeros concentrados de los factores VIII y IX que supuso un importante avance, ya que posibilitó intervenciones quirúrgicas, auto tratamiento y tratamiento en profilaxis.

El estándar actual de atención para la hemofilia grave en la mayoría de los países industrializados es infusión profiláctica regular de FVIII o FIX para prevenir hemorragias graves y artropatía hemofílica.

La aparición de los concentrados de los diferentes factores de la coagulación, casi simultánea a la de los crioprecipitados, representó un gran avance en el tratamiento de la hemofilia. El mayor inconveniente de estos primeros concentrados de baja pureza era el alto riesgo de transmitir infecciones al provenir del plasma de mezclas de múltiples donantes, de tal forma que, en la década de 1980 apareció una nueva amenaza: los usos de los productos derivados de la sangre tenían el riesgo de transmitir infecciones. Una gran cantidad de pacientes con hemofilia se infectaron con Hepatitis C y VIH durante esos años. El desarrollo de nuevas técnicas de inactivación viral, como los tratamientos con calor o con solventes / detergentes disminuyeron significativamente el riesgo de transmisión de patógenos sanguíneos.

En 1984, Genentech logró producir concentrado de factor VIII recombinante, con una mejoría en la seguridad, efectividad y disponibilidad del tratamiento. Los factores VIII y IX recombinantes se aprobaron en los años ’90, cambiando la perspectiva del tratamiento para los pacientes con hemofilia.

A partir del año 2000 comienzan a desarrollarse técnicas de terapia génica para tratar de curar la enfermedad y mejorar en el futuro el tratamiento de la hemofilia. De hecho, recientemente, se realizó un descubrimiento en el campo de la terapia genética cuando Nathwani y cols. informaron que se podían observar niveles terapéuticos de FIX durante un largo período de tiempo en pacientes con hemofilia B severa. En este momento, se están haciendo varios intentos por desarrollar la terapia genética para que sea una realidad en el futuro.

En la actualidad, los avances mejoraron notablemente la supervivencia y la calidad de vida de las personas con hemofilia. Los niños diagnosticados con hemofilia tienen una expectativa de vida normal, mientras que hace un siglo, la expectativa de vida era de apenas 11 años.

En el tratamiento de la hemofilia continúa un desafío: el desarrollo de “inhibidores”, anticuerpos que pueden atacar al factor VIII o IX reemplazado, porque el organismo lo considera extraño y, por lo tanto, una amenaza. Los inhibidores pueden hacer que el tratamiento con reemplazo de factor sea ineficaz. Las opciones terapéuticas para las personas con hemofilia e inhibidores ya no son los concentrados de FVIII/IX sino los agentes de puenteo como son el factor VII recombinante y el concentrado de complejo protrombínico activado, los cuales favorecen la coagulación por la generación de trombina sin necesidad de FVIII/IX.

TERAPIAS NUEVAS

Factores de reemplazo de vida media extendida

Para reducir la carga del tratamiento y aumentar el cumplimiento, varias semividas prolongadas (EHL) se han desarrollado productos utilizando tecnologías que implican unir productos de larga duración (albúmina o polietilenglicol [PEG]) al FVIII o FIX recombinante, lo cual disminuye su depuración haciendo que la necesidad de aplicación sea con un mayor intervalo.

ANALOGOS DEL FACTOR VIII: emicizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que imita la actividad del FVI- II, uniéndose al FIX y X activados, para aumentar la generación de trombina. Una serie de estudios clínicos -los ensayos HAVEN-, se han realizado en adultos y niños, con y sin inhibidores. Los estudios han demostrado reducciones sustancia- les en las tasas de hemorragia y mejoría de calidad de vida, ya que, además de la reducción en los sangrados, su aplicación es subcutánea y puede administrarse cada 1, 2 o 4 semanas.

INHIBIDORES   DE   ANTICOAGULANTES NATURALES: La coagulación re- presenta un equilibrio entre procoagulante y anticoagulantes.  Últimamente, se han realizado muchas investigaciones para mejorar la coagulación al reducir la actividad de los anticoagulantes, en un intento de compensar la deficiencia de los procoagulantes: la antitrombina es un anticoagulante endógeno que inhibe la trombina FX, y en menor grado, otros factores procoagulantes. fitusiran interfiere con el RNA encargado de la transcripción de la antitrombina a nivel hepático, por lo tanto, reduce los niveles de antitrombina de una manera dosis-dependiente. Se encuentra en estudios muy avanzados y en personas con hemofilia A o B, y se ha demostrado que re- duce los niveles de antitrombina en 70% a 80% de lo normal, lo que hace que las personas con hemofilia alcancen valores de trombina comparables a los observados en individuos sanos. Los inhibidores del inhibidor de la vía del factor tisular: El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) inhibe la vía de inicio de la coagulación mediante la inhibición de FVIIa por su dominio K (Kunitz) 1 e inhibición de FXa a través de su dominio K2. concizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige al sitio de unión de TFPI con FXa. En un estudio de fase 1 en voluntarios sanos y personas con hemofilia, concizumab condujo a una reducción dependiente de la concentración en el nivel residual de TFPI y en general fue bien tolerado. Se están realizando ensayos clínicos de fase 2 en personas con hemofilia con o sin inhibidores. Otros anticuerpos monoclonales anti-TFPI están actualmente bajo investigación. Al igual que con emicizumab y fitusiran, los inhibidores de TFPI se puede administrar por vía subcutánea.

En las directrices de la Federación Mundial de Hemofilia, en su tercera edición, se define a la profilaxis como la ad- ministración regular de productos terapéuticos destinados a mantener la hemostasia para prevenir hemorragias, especialmente hemorragias articulares, que llevarían a artropatía y discapacidad. De tal forma que se incluyen, además de concentrados de factores de la coagulación, medicamentos que favorecen la generación de trombina como lo es emicizumab, y en un futuro cercano, fitusiran, concizumab y nuevas terapias que permitirán a las personas con hemofilia llevar una vida sana y activa, incluida la participación en la mayoría de las actividades físicas y sociales (en el hogar, la escuela, el trabajo y la comunidad), de forma similar a la población no hemofílica. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/hae.14046

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