Terapias biológicas en hematología

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Terapias biológicas en hematología, un breve comentario

Por: Dra. María Silvia Rivas Vera

Hematologia.mx.- El panorama de las terapias biológicas en hematología es fascinante, de hecho representa el gatillo que dispara toda la cascada de oportunidades diagnósticas y terapéuticas tanto en hematología maligna y benigna, como en oncología.


Durante las últimas décadas se han realizado importantes avances en la investigación básica que ha permitido el desarrollo de las terapias dirigidas beneficiando a los pacientes con múltiples tipos de neoplasias hematológicas, ya sea en combinación con la quimioterapia o como monoterapia, en primera línea o como manejo en enfermedad refractaria o en recaída.

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La leucemia promielocítica es, sin lugar a dudas, la primera entidad que permitió la utilización de una terapia sobre un blanco molecular específico con resultados sorprendentes convirtiéndola en la leucemia aguda con mayor probabilidad de curación.

Esta leucemia tiene un patrón citogenético y molecular constante que es la translocación que produce la formación de una proteína de fusión anómala denominada PML/RAR alfa, una forma aberrante del receptor del ácido retinoico (RAR) que recluta complejos co-represores que impiden que el promielocito alcance su madurez. Antes de este descubrimiento se pensaba que las células cancerosas correspondían al estado terminal de un trastorno irreversible, de modo que había que destruirlas; este resultado introdujo con fuerza un nuevo paradigma en la oncología: es posible normalizar el funcionamiento de las células cancerosas


El segundo paso importante fue la introducción de imatinib “la primera droga del siglo XXI”, para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC). Este tipo de leucemia se caracteriza por la translocación que también genera una proteína de fusión anormal. Esta proteína posee actividad tirosina quinasa que provoca que la célula neoplásica se multiplique en forma continua.

El imatinib es una molécula que interfiere con los sitios de activación de esta proteína anormal, gracias a lo cual el pronóstico de los pacientes ha mejorado notablemente convirtiendo a la LMC en una enfermedad indolente con menor riesgo de progresión a leucemia aguda y un mejor pronóstico de la enfermedad.


Actualmente se encuentran en uso varios inhibidores de tirosinquinasa, entre ellos imatinib, dasatinib y nilotinib. Los tres son altamente efectivos y tienen perfiles de seguridad amplios, está por demostrarse objetivamente la mayor efectividad de uno sobre el otro, o bien, su mejor indicación estratificando por riesgos o por identificación de genes implicados en la resistencia específica, comorbilidades u otras características, pero fundamentalmente, el tiempo por el que deberán ser administrados.


Otro avance importante en la terapia oncológica, esta vez en el campo de los linfomas, fue la elaboración en 1997 del anticuerpo monoclonal (AcMo) anti-CD20, rituximab, que se une de manera específica al antígeno CD20. Su mecanismo de acción incluye la apoptosis mediada por anticuerpos, la citotoxicidad mediada por complemento y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).

Produciendo la lisis de las células CD20 positivas presentes en la gran mayoría de los linfomas, tanto indolentes como más agresivos. Actualmente se dispone ya de nuevos AcMo dirigidos contra un epítope diferente del antígeno CD20 como el ofatumomab que tiene similar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) pero que produce lisis celular dependiente del complemento (CDC) más fuerte y el obinutuzumab, un AcMo humanizado que muestra una actividad superior de la ADCC y directamente induce la apoptosis de las células del linfoma, mientras que se reduce la actividad de la CDC.

La eficacia de los AcMo en combinación con la quimioterapia ha quedado demostrada. Recientemente se ha incorporado al armamento terapéutico de las neoplasias linfoides B, del polatuzumab, un anticuerpo monoclonal conjugado.


La aprobación inicial en 2015, por la FDA, del brentuximab vedotin, un anticuerpo conjugado antiCD30 para pacientes con linfoma de Hodgkin refractario o en recaída, o con riesgo elevado de recurrencia después del trasplante de células madre, además del linfoma anaplásico con expresión de CD30.

Recientemente se han introducido anticuerpos biespecíficos, esta estrategia terapéutica consiste en unir dos anticuerpos monoclonales con el objeto de señalizar las células neoplásicas al sistema inmunológico. El ejemplo más sobresaliente es blinatumomab, un anticuerpo con especificidad dual para CD19 y CD3 actualmente en estudio para leucemia aguda linfoblástica y algunos tipos de linfomas.

La radioinmunoterapia es otra estrategia para optimizar la eficacia del anticuerpo monoclonal anti-CD20 mediante la combinación del anticuerpo con un radioconjugado, itrio90 ibritumomab tiuxetan o tositumomab de yodo131

En el caso del Mieloma múltiple ha sido posible mejorar la supervivencia gracias al desarrollo de nuevas terapias dirigidas no sólo a la desregulación de las vías intracelulares de las células del mieloma como son los inhibidores de proteasomas (bortezomib, carfilzomib) sino también enfocadas a la interacción con el microambiente de la médula ósea como los agentes inmunomoduladores como lenalidomida, pomalidomida que desempeñan un papel fundamental en el tratamiento actual de esta enfermedad

En un intento por desarrollar modalidades de tratamiento más específicas, menos tóxicas y más ampliamente aplicables, se están investigando nuevos agentes. Estos incluyen desacetiladores de histonas (HDAC), inhibidores del proteasoma, inhibidores de (mTOR) y moléculas pequeñas inhibidores miembros de la familia de bcl-2 (venetoclax) y de la tirosin quinasa de Bruton (ibrutinib), entre otros.


Los avances en la identificación de blancos terapéuticos en hematología dependen de una mejor comprensión de la biología del desarrollo linfoide incluyendo mecanismos que regulan la proliferación, diferenciación, interacción con las células inmunes y el microambiente, la movilidad, difusión y respuesta a los antígenos.

La inmunoterapia, está diseñada para estimular las defensas naturales del cuerpo a fin de combatir el cáncer. Utiliza materiales producidos por el cuerpo o elaborados en un laboratorio para mejorar, dirigir o restaurar la función del sistema inmunitario.

Algunos tipos de inmunoterapia ya se utilizan para tratar exitosamente algunas neoplasias hematológicas, como los inhibidores del punto de control, pembrolizumab y nivolumab y la terapia de células T con receptores antigénicos quiméricos (CAR), una técnica que ha mostrado resultados alentadores en estudios clínicos realizados contra algunos canceres hematológicos difíciles de tratar.
 

Las terapias dirigidas han revolucionado el tratamiento oncológico, combinan un mecanismo de acción novedoso, toxicidad relativamente baja y la posibilidad de asociarlas con los antineoplásicos convencionales para aumentar la eficacia antitumoral.


El desarrollo de un enfoque de tratamiento específico ha ampliado las opciones terapéuticas y la eficacia del tratamiento para los pacientes con neoplasias hematológicas. Sin duda, en un futuro cercano, la terapia dirigida personalizada jugará un papel más importante en el tratamiento de estas enfermedades.

Durante el mes de septiembre se conmemoraron en todo el mundo los días sobre la concientización de tres neoplasias hematológicas: el 5 de septiembre el Mieloma Múltiple, el 15 de septiembre el Linfoma y el 22 de septiembre de la Leucemia Mieloide Crónica.

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